W różnicowaniu oprócz bólów w chorobie niedokrwiennej serca uwzględnić należy ból w zapaleniu osierdzia. Ból ten jest zależny od pozycji, oddychania i ruchów, natomiast jego umiejscowienie jest podobne jak bólu wieńcowego. Nie należy zapominać o zapaleniu osierdzia, które występuje w zawałach pełnościennych od 2 do 4 dnia choroby. Objawy zapalenia osierdzia są też obecne w zespole pozawałowym — powikłaniu pojawiającym się w kilka tygodni po przebyciu zawału serca. Zdarzają się pacjenci z bólem typowym dla zawału serca, u których jednak i obraz ekg, i aktywność enzymów charakterystycznych dla zawału serca są prawidłowe. W takich wypadkach uwzględnić należy możliwość tętniaka rozwarstwiającego aorty. Pewność prawidłowego rozpoznania uzyskuje się jednak dopiero wówczas, gdy stwierdzi się różnicę tętna na kończynach górnych lub na szyi, albo gdy wystąpią szmery skurczowo-rozkurczowe w przypadkach rozwarstwienia się ściany tętnicy w kierunku serca. Jeśli chodzi o bóle przedsercowe, lekarz musi mieć świadomość, że istnieją granice możliwości rozpoznania. Pewne stany – np. wspomniany tętniak rozwarstwiający aorty czy zator tętnicy płucnej — bywają trudne lub wręcz nie do odróżnienia od zawału serca.