Jednym z najistotniejszych problemów patogenezy przewlekłej niewydolności nerek jest ustalenie, jakie są przyczyny bezpośrednio odpowiedzialne za rozwój zespołu objawów klinicznych niewydolności i jej końcowego stadium — mocznicy. Mimo ponad sto lat trwających badań nad tym zagadnieniem pozostaje ono nadal nie wyjaśnione. Zarówno dawne, jak i obecne koncepcje sprowadzają się do poglądu, że przyczyną stwierdzanych zaburzeń jest nagromadzanie się w płynach pozakomórkowych substancji o charakterze endotoksyn, które zakłócają metabolizm komórkowy i wskutek tego wywołują szereg objawów ze strony różnych narządów. Endotoksyny mogłyby być związkami normalnie wytwarzanymi w ustroju w warunkach fizjologicznych Wzrost ich zawartości w płynach ustrojowych mógłby być spowodowany przez: a upośledzone ich wydalanie przez nerki lub b) zwiększone ich wytwarzanie, albo c) współistnienie wzrostu ich wytwarzania i spadku wydalania. Według różnych poglądów charakter endotoksyny mocznicowej mogłaby mieć jedna substancja lub kilka związków równocześnie gromadzących się w płynach ustrojowych. Początkowo przypuszczano, że związkiem odpowiedzialnym za rozwój objawów klinicznych przewlekłej niewydolności nerek i mocznicy jest mocznik, którego zawartość w płynach ustrojowych stopniowo wzrasta, wskutek upośledzonego wydalania, w miarę rozwoju niewydolności. Przypuszczenie to jednak okazało się niesłuszne.